申桂芝王丽燕(综述节选)
单纯疱疹病毒性脑炎(herpessimplexvirusencephalitis，HSVE)，简称为单纯疱疹脑炎(herpessimplesxvirus，HSE)，是单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus，HSV)所致的一种急性中枢神经系统病毒感染性疾病，是散发性致命性脑炎最常见病因。HSV最常累及大脑颞叶、额叶和边缘系统，引起脑组织出血性坏死和(或)变态反应性脑损害，故单纯疱疹病毒性脑炎又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。本文试对儿童HSE的诊断和治疗进展进行综述。
1.流行病学
HSE呈全球分布，一年四季均可发病，无明显性别差异，任何年龄均可发病。国外HSE发病率为4～8/10万，患病率为10/10万；占已知病毒性脑炎的20%～68%。国内尚缺乏准确的流行病学资料。
2.发病机制
儿童HSE是因为HSV直接侵犯了中枢神经系统，从而引起中枢神经系统受损相关的临床症状和体征。HSV是一种嗜神经DNA病毒，有两种血清型：即HSV-1和HSV-2。约25%的病例是由原发HSV感染所致，发病时可伴皮肤、黏膜疱疹，病毒经嗅球和嗅束直接侵入脑叶或口腔感染后病毒经三叉神经入脑而引起脑炎；约70%的HSV感染是隐匿性感染，起因于内源性HSV病毒的再激活，发病后一般不伴皮肤黏膜疱疹。在人类大约90%HSE由HSV-1引起，仅10%由HSV-2所致，多见于儿童，且HSV-2所引起的HSE主要发生在新生儿，是新生儿通过产道是时被HSV-2感染所致。
3.临床表现
①病毒感染潜伏期为2～21d，平均6d，前驱期常表现非特异性症状，如发热、咳嗽、全身不适等；多急性起病，体温可达39～40℃以上，少数患儿有口唇疱疹史，新生儿疱疹病毒性脑炎常有呼吸系统异常，肝功损害及全血细胞数量异常等神经系统外表现。②由于脑组织炎症以额叶和颞叶损害严重，患者早期出现精神症状为HSV脑炎的特点。临床常见症状包括头痛、呕吐、轻度意识障碍、人格改变和记忆丧失、偏瘫、偏盲、失语、共济失调、多动、脑膜刺激征等。约1/3患者出现全身性或部分性癫痫发作，病情在数日内快速进展，多有意识障碍，早期也可出现昏迷，重症者脑实质广泛坏死或脑水肿引起颅内压增高，脑疝形成而死亡。
4.辅助检查
4.1血常规
白细胞计数轻度升高。
4.2脑电图检查
常出现弥漫性高波幅慢波，以单或双侧颞、额区异常更明显，甚至可出现颞区尖波与棘波。有研究报道，持续脑电监测对单纯疱疹病毒性脑炎早期诊断具有一定的价值，并对其预后具有一定的预测价值。
影像学及长程EEG结果对急性重型单纯疱疹病毒性脑炎早期诊断具有非常重要的意义，昏迷患者的长程脑电监测中，局灶性的持续放电可将其与一般的脑病相鉴别，有助于病因的明确。结合脑脊液及血清学检查，脑电监测慢波背景下局限性的一侧痫样放电对于单纯疱疹病毒性脑炎的早期具有高度的提示意义。
4.3神经影像学检查
①头颅CT检查：大约有50%HSE患者出现局灶性异常(单或双颞叶和额叶低密度灶)，若在低密度灶中出现高密度灶，提示有出血。HSE症状出现后最初4～5d，头颅CT检查可能是正常的。②头颅MRI检查：早期即可显示异常，优于CT，可作为HSE首选的检查方法，其典型表现为在颞叶内侧、额叶眶面、岛叶皮质和扣带回出现局灶性水肿，MRIT2加权像为高信号，在FLAIR相上更为明显。尽管90%的患者在1周内可以出现上述表现，但1周内MRI正常不能排除诊断。
4.4脑脊液(CSF)检查
①CSF常规CSF压力正常或轻度增高，重症者可明显增高；有核细胞数增多为(50～)×/L，可高达0×/L，淋巴细胞为主，可有红细胞增多，除外腰椎穿刺损伤则提示出血性坏死性脑炎；蛋白质呈轻、中度增高；糖和氯化物正常。少数患儿脑脊液检查可正常。CSF变化在恢复期可持续数周。②脑脊液免疫学检查：对诊断颇有意义，包括：ELISA法检测HSV抗原；检测HSV特异性IgM、IgG抗体，病程中有2次或2次以上抗体滴度呈4倍以上增加有确诊意义，神经症状出现30d内该抗体可持续存在。③CSF病原学检查：a.检测HSV特异性IgM、IgG抗体：采用Western印迹法、间接免疫荧光测定及ELISA法，采用双份血清和双份脑脊液做HSV-1抗体的动态观察，双份脑脊液抗体有增高趋势，滴度在1:80以上，病程中2次及2次以上抗体滴度呈4倍以上增加，血与脑脊液的抗体比值40，均可确诊。b.检测脑脊液中HSV-DNA：用PCR检测病毒DNA，可早期快速诊断，标本最好在2周内送检。
4.5脑活检
脑活检是诊断HSE的金标准。
4.6其他方法（略）
5诊断和鉴别诊断
5.1诊断可参考以下几项
①有口唇或生殖道疱疹病史[10]或此次发病有黏膜、皮肤疱疹；②起病急，病情重，临床征象符合脑炎表现；③脑实质损害的表现(如意识障碍、精神症状、癫痫和肢体瘫痪)明显；④脑电图异常，尤其额、颞叶有局灶性变化；⑤脑脊液中查不到细菌、真菌，常规及生化检查符合病毒性感染特点。如有大量红细胞则支持本病(需注意排除穿刺外伤)；⑥影像学显示额、颞叶局灶性出血性脑软化灶；⑦特异性抗病毒药物治疗有效支持诊断。⑧双份血清、脑脊液标本发现HSV特异性抗体有显著变化趋势；⑨脑组织活检或病理发现组织细胞核内包涵体或原位杂交发现HSV病毒核酸；⑩脑脊液或的PCR检测发现该病毒DNA；脑组织或脑脊液标本中HSV分离、培养和鉴定。通常前6项改变即可诊断，后4项更支持。
5.2鉴别诊断
①化脓性脑炎：脑脊液混浊或呈脓性，白细胞(0～00)×/L，甚至更高，以中性粒细胞为主，糖和氯化物降低；且很快有脓肿形成。②急性脱髓鞘脑病：CT示大脑白质低密度阴影。③颅内肿瘤：HSE占位效应较轻，脑回普遍肿大，并非肿瘤推压移位变形。④流行性乙型脑炎：是由乙型脑炎病毒引起的以脑实质炎症为主要病变的急性传染病。由蚊虫传播，主要发生在夏秋季，多限于10岁以下儿童，临床上以高热、意识障碍、抽搐、病理反射及脑膜刺激征实质病变，精神症状突出，智能障碍较明显，少数患者可有口唇疱疹为特征。血清和脑脊液中可检出乙脑抗体阳性。⑤急性播散性脑脊髓炎：多在感染或接种疫苗后急性起病，重症患者也有意识障碍和精神症状，头颅CT或(和)MRI正常或散在脑白质脱髓鞘病变。而HSE为脑史，一般不会出现脊髓损害的体征。⑥其他病毒性脑炎如腮腺炎病毒性脑炎、麻疹病毒性脑炎、带状疱疹病毒性脑炎、肠道病毒性脑炎、巨细胞病毒性脑炎等，也可有发热、意识障碍、癫痫发作、局灶性脑损害的症状与体征。其确诊有赖于病原学检查。
6.治疗
早期诊断及早期治疗是降低HSE病死率的关键，主要包括抗病毒治疗，辅以免疫治疗和对症支持治疗。
6.1一般治疗（略）
6.2对症支持治疗（略）
6.3抗病毒治疗
①阿昔洛韦：阿昔洛韦是一种强效、特异、耐受性好的鸟嘌呤衍生物，对HSV有强大的抑制作用，其血脑屏障透过率约为50%。其常用剂量为15～30mg/(kg?d)，分三次静脉滴注，每次给药时间＞1h，14～21d为1个疗程。阿昔洛韦的不良反应包括注射部位的炎症或静脉炎、荨麻疹、皮疹、震颤、肝酶轻度升高及一过性肾功损害。出现肾功能损害者须减量。近年来，HSE治疗仍以阿昔洛韦抗病毒为主要治疗手段。对临床疑诊又无条件作病原学检查的病例可用阿昔洛韦进行诊断性治疗。近年已发现对阿昔洛韦耐药的HSV株，这类患者可试用膦甲酸钠和西多福韦治疗。②更昔洛韦：对阿昔洛韦耐药并有DNA聚合酶变改变的HSV突变株对更昔洛韦亦敏感。用量是5～10mg/(kg?d)，每12h一次，静脉滴注，疗程14～21d。主要不良反应是肾功能损害和骨髓抑制(中性粒细胞、血小板减少)，并与剂量相关，停药后可恢复；中枢神经系统症状如精神异常、紧张、震颤等发生率约5%，偶有昏迷、抽搐等。有研究报道，依达拉奉联合更昔洛韦治疗单纯疱疹病毒性脑炎可以提高临床疗效。③阿糖腺苷：易通过血脑屏障，主要抑制DNA聚合酶进而抑制病毒复制，具有抗HSV-1和HSV-2的作用。对免疫系统无抑制作用，故可用于有免疫缺陷的患者。用量15mg/(kg?d)，疗程为10d，静脉滴注。不良反应有上消化道出血、胃肠道反应及皮疹。④膦甲酸钠：由于膦甲酸可选择性抑制病毒特异性DNA多聚酶和逆转录酶，不被病毒胸苷激酶磷酸化，故对阿昔洛韦耐药的HSV和VZV均有效。用法为0.18mg/(kg?d)，分3次静脉滴注，连用14d为1个疗程。其常见不良反应为消化道症状、转氨酶增高、贫血、血小板减少等，严重反应为可逆性的肾功能损害。⑤解旋酶引发体抑制剂：是最近发现的一类新的化合物，体外试验证实其可以从不同机制抑制HSV，并且在动物实验中也确认其具有高效、低耐药性的特点性，成为最有希望的药物候选。
6.4免疫治疗
①干扰素(IFN)：干扰素是细胞经病毒感染后产生的一组高活性糖蛋白，可诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，具有广谱抗病毒活性和免疫调节功能，而对宿主细胞损害极小。干扰素的药理作用包括抑制病毒繁殖、免疫调节和抗肿瘤效应等。②转移因子：可使淋巴细胞致敏转化为免疫淋巴细胞。③免疫球蛋白：静脉大剂量免疫球蛋白治疗HSE，可能与免疫抑制剂和免疫调节双重作用有关。每天0.3～0.4g/kg，连用5d。④甘露聚糖肽：是我国首创的生物反应修饰物，能增强网状内皮细胞的吞噬功能，激活巨噬细胞和淋巴细胞，提升外周白细胞，增强机体抗病毒能力和抗应激能力。有研究报道，甘露聚糖肽通过提高单纯疱疹病毒性脑炎患者机体免疫功能，增强抗病毒能力，有助于患者神经功能的恢复，提高临床疗效。
6.5皮质类固醇激素
目前对于皮质类固醇激素治疗HSE尚有争议，有学着认为皮质类固醇激素具有一定的免疫抑制作用，会导致病毒的复制和扩散。皮质类似物固醇激素能控制HSV炎性反应和脑水肿，减少炎性因子的释放，对病情危重，影像学提示出血性坏死灶，脑脊液细胞数明显增多、出现红细胞者可酌情使用。多采用早期、大剂量冲击、逐渐减量的给药方法，病情重的患者减量要慢一些。目前常用的有地塞米松、甲基强的松龙和强的松。有研究显示，对于HSE的治疗，在早期、足量使用无环鸟苷抗病毒的基础上，联合应用甲泼尼龙和丙种球蛋白，可快速减轻脑水肿、降低颅内压、保护脑功能、控制临床症状、促进神经功能恢复，明显提高了抢救成功率及治愈率，且降低了合并症及后遗症的发生。
6.6抗菌治疗
合并细菌或者真菌感染时应根据药敏结果采用适当的抗生素或抗真菌治疗。
6.7中医中药治疗（略）
综上所述，对于儿童HSE来说，常缺乏典型的临床表现，与其他病毒性脑炎不易区分，主要依靠病原学诊断，且病死率较高，可达60%～80%，预后决定于疾病的严重程度和诊疗是否及时。近年来，儿童HSE的诊疗虽已取得很大进展，但约10%患者可遗留瘫痪、智能下降等后遗症。
（文献来源《中国医药指南》年第12卷第26期：80～82）
