非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗进展
朱婵艳周达范建高(上海交通大医院)
中华肝脏病杂志,,24(02):81-84.DOI:10./cma.j.issn.-..02.
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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与遗传易感、热量过剩、肠道微生态失衡、胰岛素抵抗（IR）和氧化应激等因素密切相关的复杂的疾病，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及NASH肝硬化和隐源性肝硬化[1,2,3,4,5]。随着肥胖和代谢综合征的流行，NAFLD已成为发达国家和地区慢性肝病和肝脏酶学异常的首要原因。美国NAFL和NASH患病率分别高达25%和5%；我国成人NAFLD患病率增长迅速，部分地区患病率高达30%，并且越来越多的慢性乙型肝炎患者合并NAFLD[6,7,8]。NAFLD不但与肝细胞癌（HCC）、肝衰竭和移植肝NASH复发密切相关，而且显著增加糖尿病、动脉硬化性心脑肾血管疾病以及结直肠腺癌等肝外恶性肿瘤发病率[3,9,10,11]。与一般人群相比，NAFLD患者生存率降低；最常见的死因为心血管疾病和恶性肿瘤，并且NAFLD是HCC和肝移植越来越重要的原因[3,11,12]。NAFLD的肝病预后取决于肝组织学特征，是NAFL还是NASH，伴有或不伴肝纤维化或肝硬化[3,11]。内科医师以及亚专科医师和初级保健医师，应该知晓NAFLD临床特征和自然转归，早期识别出NASH特别是合并进展期肝纤维化和心血管疾病的高危患者，通过多学科协作和积极的治疗干预，改善NAFLD患者的预后。
一、诊断与评估NAFLD的诊断需要肝脏脂肪变的影像学或组织学证据，并且要排除引起肝病或脂肪变的其他病因，特别是过量乙醇摄入。后者可能极具挑战性，因为导致肝毒性的乙醇使用阈值存在个体差异并且在各专业学会指南中有所不同。因为没有特异性症状，大部分情况因偶然发现血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）异常或者影像学有肝脂肪变而疑诊为NAFLD。NAFLD的诊断有赖于肝脂肪变和纤维化的定量评估，并判断有无肝脏炎症损伤及心血管和代谢危险因素。无需对每个疑诊为NAFLD患者进行肝活组织检查，因为大部分NAFLD患者可通过无创方法进行诊断和分期。肝活组织检查主要用于那些诊断不明确或疾病分期不明确的患者。首次肝活组织检查存在NASH是肝纤维化发生发展的主要预测因素，而进展性肝纤维化则是肝脏相关不良转归的决定因素。因此，诊断NASH和肝硬化具有重要的预后和管理意义。
1肝脂肪变：鉴于肝脂肪变及其程度与NAFLD相关肝损伤和纤维化密切相关，并可预测2型糖尿病和其他心血管危险因素的发病风险，为此肝脂肪变的诊断和定量非常重要[11]。B型超声是一种便宜的诊断工具，当肝脂肪变超过33%时敏感性高达93%。然而，当肝脂肪变介于5%至33%时，B型超声诊断脂肪肝的敏感性低。此外，B型超声诊断脂肪肝的特异性差，因肝纤维化和早期肝硬化时也可观察到肝脂肪变的典型特征，如亮度增强和血管模糊[11]。新的超声技术可更准确地定量脂肪并克服这些局限性。受控衰减参数（CAP）是一项基于肝脏瞬时弹性成像（FibroScan和FibroTouch）平台诊断肝脂肪变的新技术，CAP能够定量程度较轻的肝脂肪变，准确区分轻度脂肪变与中重度脂肪变[13,14,15]。然而，这项技术受到人体质量指数（BMI）和皮肤至肝包膜距离（SCD）等因素的影响，并且难以区分中度肝脂肪变与重度脂肪变[13,14,15]。如果肝脂肪变轻微，计算机化体层摄影(CT)不能大幅提高诊断的敏感性，并且有花费增加以及暴露于辐射的缺点。磁共振波谱分析（MRS）能够检出5%以上的肝脂肪变，准确性接近%，缺点是花费高和难以普及。应用BMI、腰围、血清甘油三酯、GGT等人体学和实验室指标组合的脂肪肝指数、肝脂肪指数，对肝脂肪变的诊断性能存在年龄和种族群体差异，目前主要用于流行病学研究。
2脂肪性肝炎：鉴于NASH是NAFL进展至肝硬化和HCC的中间阶段，在广大NAFLD患者中识别10%～25%的NASH更具临床意义和挑战性[11]。现有影像学技术不能区分NAFL与NASH，未来新兴的磁共振（MRI）技术可使之成为可能[11]。对于NAFLD初诊患者，需详细了解其体质量/腰围、代谢性危险因素、并存疾病，以及肝功能生物化学指标，以综合判断疾病的严重程度。合并2型糖尿病、代谢综合征、血清转氨酶60U/L持续半年以上、以及血液细胞角蛋白-18（M30和M65）增高的NAFLD，特别是中老年患者，可能存在NASH。然而，这些指标诊断NASH的准确性尚不足以取代或显著减少肝活组织检查。ALT水平升高诊断NASH的敏感度和特异度分别为45%和85%，但ALT水平正常者亦可能存在NASH，ALT水平正常的糖尿病患者肝活组织检查NASH患病率高达56%[11]。尽管存在操作相关并发症、取样误差、代价昂贵以及观察者之间的变异等局限性，肝活组织检查至今仍是诊断NAFLD的金标准。肝活组织检查可确切评估肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症和纤维化，从而有助于判断病情和预测转归。肝脂肪变、气球样变和小叶内炎症是诊断NASH的必备条件。尽管NASH与NAFL的鉴别以及纤维化的轻重与临床预后相关，但是病理上NAFLD是一种并不能截然分开的连续的疾病谱。欧洲脂肪肝协作组提出的SAF积分（肝脂肪变S、炎症A和纤维化F各自计分之和）与美国的NAFLD活动性积分（NAS）均可提高病理医生诊断NASH的一致性及减少观察者之间的误差。
3肝纤维化：识别和定量肝纤维化具有重要临床意义，因为肝纤维化及其程度可准确预测随访期间肝脏贮备功能失代偿和肝病相关死亡率。许多因素可以影响NAFLD患者肝纤维化的动态变化，开发用于预测NASH患者肝病进展的工具是当前研究的重点[11]。应用临床参数和纤维形成过程副产物的检测值的不同组合的多种预测模型，可粗略判断有无显著肝纤维化，其中强调了代谢性危险因素的NAFLD纤维化评分(NFS)的诊断效率可能最高[1,11]。然而，现有的NASH生物标志物和肝纤维化无创预测模型并不符合诊断准确性报告标准对诊断性检测的质量要求。近年来，影像学技术的进展大大提高了肝纤维化的无创定量能力[11]。包括振动控制的瞬时弹性成像(Fibroscan)和声辐射力脉冲弹性成像技术检测肝脏弹性值（LSM）医院常规开展，对于区分轻度或无纤维化与进展期纤维化和肝硬化相当可靠，但是仍不足以检出中度纤维化患者。并且，肥胖会影响Fibroscan的检测成功率，高达25%的患者无法成功获取LSM值；LSM值判断各期纤维化的阈值需要与肝病病因相结合；显著肝脂肪变、明显的肝脏炎症、肝脏淤血和淤胆等因素都影响LSM值对纤维化程度的准确判断。磁共振弹性成像（MRE）可能比瞬时弹性成像更可靠，然而MRE花费高，难以普及并且需要进一步的研究验证。当影像学不能确定肝纤维化的程度时通常需要肝活组织检查。一旦诊断肝硬化就应通过胃镜筛查静脉曲张和B型超声筛查HCC[1,3,5,11]。
4心血管风险评估：代谢综合征及其主要组分，腹型肥胖、高血压、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、糖调节受损、高尿酸血症，不但与糖尿病和心血管疾病高发密切相关，而且参与NASH和进展期肝纤维化的发病[3,5,6,11]。NAFLD与代谢综合征互为因果，共同促进肝病和肝外并发症的发生和发展。NAFL、NASH、进展期肝纤维化患者，心血管疾病发病风险依次增高，并可能都显著高于对照人群[3,5,6,11]。重要的是，即便有效控制代谢综合征组分及其他传统心血管疾病危险因素，冠心病的发病率仍然显著增加；即使在肝移植术后，此风险仍可持续存在并成为影响患者预后的重要因素[3,11,12]。目前尚不知道何种程度的NAFLD或NASH，在已经确定的危险因素基础上添加多少额外的心血管疾病风险。
二、治疗对策1生活方式干预：节制饮食、增加运动和修正不良行为是NAFLD及其并存心血管和代谢风险的一线治疗方案[1,4,5,11,16,17]。NAFLD/NASH患者需将日常饮食热量减少25%，并限制单糖、双糖以及饱和脂肪和反式脂肪摄入量，旨在1年左右减重5%～10%。胰岛素抵抗和肝组织学改善程度与体质量减轻幅度成正比，只有当体质量减轻7%并且维持48周以上时才可能有效逆转NASH。运动可独立于体质量减轻而改善心血管健康，并且减轻骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗，有氧运动可能比抗阻训练减少更多的肝脏脂肪[11,16]。然而，至今尚无推荐用于防治NASH的理想饮食和运动处方。
2减肥手术：对于重度肥胖症患者，生活方式干预的效果通常并不理想。为此，对于肝活组织检查证实为NASH的肥胖患者，在生活方式干预失败后可考虑减肥手术[11,12,16]。减肥手术是减肥和长期维持体质量最有效的治疗方法，可改善肥胖相关疾病，减少全因及心血管疾病死亡率。年龄（儿童和青少年）已不再是手术减肥的禁忌证。探讨手术减肥的机制有助于开发新的安全且有效的治疗肥胖和糖尿病的药物。胃旁路术和垂直袖状胃切除术通过减少饥饿感、增加饱腹感、改变饮食嗜好以及增加进食相关的能量消耗而减肥，可调节胃束带则可能通过迷走神经介导减少饥饿感而起效。减肥术后肝脂肪变、气球样变、小叶内炎症往往显著改善，但对纤维化的改善效果有限，甚至有减肥术后5年肝纤维化进展的报道[11]。此外，减肥手术对于NASH有益的结果多来源于无对照的临床研究，当前亟需开展减肥手术治疗NASH的随机对照试验为其推荐用于NASH提供可靠依据。
3药物治疗：NAFLD通常合并高黏血症、高血压、糖尿病和高脂血症，需要在改变生活方式的基础上优先选择阿斯匹林、血管紧张素转换酶抑制剂、二甲双胍、多不饱和脂肪酸和他汀等药物，将NAFLD患者心血管和糖尿病并发症的风险最小化[1,4,5,11]。NASH及其相关肝硬化患者通常可以安全使用这些药物[1,18]。对于NASH和（或）合并不同程度肝纤维化的NAFLD患者，还应及时应用针对肝脏损伤的药物治疗[5,11]。美国NAFLD诊疗指南推荐皮格列酮和维生素E治疗肝活组织检查证实的无糖尿病的NASH患者，然而这些药物并不能改善肝纤维化，并且长期治疗的效果和安全性令人担忧[1]。法尼酯X受体激动剂奥贝胆酸可以改善NASH患者肝脂肪变、炎症和纤维化，但有皮肤瘙痒和诱发血脂紊乱等不良反应[11]。尽管不少有前景的治疗药物被试用于NASH患者，但均未被证实对50%以上的患者有效，至今尚无一种药物得到美国食品与药品管理局的批准用于治疗NASH[11]。联合使用胰岛素增敏剂和保肝抗炎抗肝纤维化药物是当前NASH和肝纤维化治疗的新方向[5,16,19]，二甲双胍联合双环醇或维生素E治疗合并糖调节受损和转氨酶升高的NAFLD患者的临床试验结果满意[20]，值得进一步研究验证。
利益冲突利益冲突：无
作者贡献声明：朱婵艳、周达：撰写；范建高：审核
参考文献（略）
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